Translational Immuno-Oncology

Das Translational Immuno-Oncology Lab untersucht, wie Immunantworten bei Krebs und Infektionen entstehen, reguliert und verändert werden und wie sie therapeutisch genutzt werden können. Indem wir grundlegende Erkenntnisse mit patientenorientierter Forschung, klinischen Studien und Therapieentwicklung verknüpfen, wollen wir Immunmechanismen verstehen, die zu Therapieversagen und -resistenz führen, und präzisere, langfristig wirksame Immuntherapien entwickeln.

Präzisionszelltherapie (Projektleitung: Prof. Dr. Mascha Binder)

Wir entwickeln präzisere adoptive Zelltherapien für B- und T-Zell-Lymphome. Konventionelle CAR-T-Zellen richten sich gegen Linienmarker, die sowohl auf malignen als auch auf gesunden Immunzellen vorkommen. Dies kann zu Immunsuppression führen und Tumoren ermöglichen, der Therapie durch Antigenverlust zu entkommen. Stattdessen zielen wir auf tumorspezifische Neoepitope und wiederkehrende Sequenzmotive in B- und T-Zell-Antigenrezeptoren. Da diese Rezeptoren direkt zum Wachstum und Überleben von Lymphomzellen beitragen, sind sie vielversprechende Zielstrukturen, um eine Immunflucht zu verhindern.

Wir untersuchen Antigenrezeptor-Konfigurationen, die von molekular definierten Untergruppen der chronischen lymphatischen Leukämie, des diffus grosszelligen B-Zell-Lymphoms und von T-Zell-Lymphomen gemeinsam genutzt werden. Auf dieser Grundlage entwickeln wir humanisierte Antigenbindedomänen und integrieren sie in CAR-T-Zellen, bispezifische Antikörper oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs). Diese therapeutischen Kandidaten werden anhand von Lymphomzelllinien, primären Patientenproben und In-vivo-Modellen auf Spezifität, Off-Target-Aktivität und antitumorale Wirksamkeit geprüft. Unser Ziel ist es, das gesunde Immunrepertoire zu erhalten, Therapieresistenzen zu reduzieren und die vielversprechendsten Konstrukte in biomarkergestützte First-in-Human-Studien zu überführen.

Klinische Immunonkologie (Projektleitung: Prof. Dr. Mascha Binder)

Wir führen regelmässig translationale klinische Studien durch, um zu verstehen, warum nur ein Teil der Patientinnen und Patienten mit kolorektalen, ösophagogastralen sowie Kopf-Hals-Tumoren von einer Immuncheckpoint-Blockade profitiert. Durch die gemeinsame Analyse von Tumor- und Liquid-Biopsy-Proben, Immunrepertoire-Sequenzierung und Entzündungsprofilen identifizieren wir Mechanismen und Prädiktoren des Therapieansprechens, um personalisierte Kombinationstherapien oder chemotherapiefreie Behandlungsstrategien zu entwickeln. (DKF-Link)

Bildung und Reaktivierung des antiviralen Immungedächtnisses (Projektleitung: Dr. Sarah Adamo)

Unsere Forschung untersucht, wie sich nach Virusinfektionen und Impfungen ein dauerhaftes Immungedächtnis entwickelt. Dabei konzentrieren wir uns auf frühe Ereignisse, welche die Persistenz und Schutzfunktion virusspezifischer B-Zellen sowie CD4+- und CD8+-T-Zellen bestimmen. Durch die Verknüpfung longitudinaler Studien zu menschlichen Infektionen wie Influenza, SARS-CoV-2 und Denguefieber mit Modellen für lebend-attenuierte und mRNA-basierte Impfungen erstellen wir umfassende «Gedächtniskarten». Diese ermöglichen es uns, Zellzustände und integrierte zelluläre Netzwerke zu identifizieren, die mit einer langfristigen Persistenz verbunden sind.

Mithilfe menschlicher lymphatischer Organoide und experimenteller Infektionsmodelle untersuchen wir, wie frühe Signale – darunter Antigenerkennung, Kostimulation und Zytokine – die Ausbildung eines dauerhaften Immungedächtnisses steuern. Parallel dazu ermöglichen uns Studien zu Auffrischimpfungen und erneuter Antigenexposition zu bestimmen, wie ein bereits etabliertes menschliches Immungedächtnis bei einer Reaktivierung reagiert.

Unser Ziel ist es, frühe Indikatoren für einen dauerhaften Immunschutz zu etablieren, besonders gefährdete Personen zu identifizieren und eine Grundlage für die rationale Entwicklung von Impfstoffen und Immuntherapien zu schaffen.

Epitopausbreitung und endogene Antitumorimmunität (Projektleitung: Dr. Sarah Adamo)

Eine wirksame zielgerichtete Krebsimmuntherapie kann Immunantworten auslösen, die über das primäre Ziel der Behandlung hinausgehen. Wir untersuchen diesen Prozess der Epitopausbreitung und erforschen, wie therapeutische Interventionen die körpereigene Antitumorimmunität verändern. Anhand longitudinaler Proben von Patientinnen und Patienten, die zelluläre oder antikörperbasierte zielgerichtete Immuntherapien erhalten, verfolgen wir Veränderungen tumorspezifischer T-Zell-Antworten, der Immunrezeptorrepertoires und zirkulierender, vom Tumor stammender Signale vor und nach der Behandlung.

Durch die Verknüpfung funktioneller Immunprofile mit Einzelzellanalysen, T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung und Liquid-Biopsy-Ansätzen wollen wir bestimmen, wann neue Antitumorantworten entstehen, gegen welche Tumorantigene sie gerichtet sind und ob sie zu einer dauerhaften Krankheitskontrolle beitragen. Erste Studien konzentrieren sich auf Lymphome nach CAR-T-Zell-Therapie. Langfristig sollen die entwickelten Ansätze jedoch auf unterschiedliche Tumorarten und Therapiesituationen übertragbar sein.

Unser Ziel ist es, die Mechanismen zu bestimmen, durch die eine zielgerichtete Therapie eine breitere und länger anhaltende endogene Immunität erzeugen kann. Diese Erkenntnisse sollen zur Entwicklung von Biomarkern und Behandlungsstrategien beitragen, welche die Epitopausbreitung gezielt fördern.

Präzisionsimmuntherapie beim Glioblastom (Projektleitung: Dr. Benjamin Thiele)

Das Glioblastom ist der aggressivste primäre Hirntumor. Immuntherapien, welche die Behandlung anderer Krebsarten grundlegend verändert haben, waren hier bislang weitgehend erfolglos. Ein wesentlicher Grund dafür liegt im Tumormikromilieu. Makrophagen und Mikroglia bilden den grössten Teil des Immuninfiltrats, werden vom Tumor jedoch in einem supprimierten Zustand gehalten, der ihn vor Immunangriffen schützt. Wir untersuchen, welche Signale diese Immunsuppression aufrechterhalten und wie sie aufgehoben werden kann.

Wir testen myeloidgerichtete Immuntherapien einzeln und in Kombination darauf, ob sie Phagozytose, entzündliche Signalwege und Antigenpräsentation wiederherstellen können. Die Untersuchungen erfolgen zunächst in zellulären Modellen und anschliessend in frisch reseziertem Tumorgewebe sowie patientenabgeleiteten Modellen. Die räumliche und einzelzellbasierte Profilierung derselben Tumoren zeigt, welche Gewebearchitekturen auf die Behandlung ansprechen, und liefert Biomarker für die Patientenselektion. Die vielversprechendsten Strategien werden anschliessend in In-vivo-Modellen weiterentwickelt.

Unser Ziel ist es, die Grundlage für frühe klinische Studien und langfristig für eine bessere Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Hirntumoren zu schaffen.

Tumormikromilieu und Resistenz gegenüber Immuntherapien (Projektleitung: Dr. Christoph Schultheiss)

Wir wollen verstehen, warum eine Immuncheckpoint-Blockade bei vielen Patientinnen und Patienten mit soliden Tumoren versagt. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs. Wir kombinieren räumliche Proteomik und Transkriptomik von Tumorgewebe mit passenden Blutproben und klinischen Verlaufsdaten, um Immunarchitekturen zu identifizieren, die mit Therapieansprechen oder -resistenz verbunden sind. Im Zentrum stehen suppressive Nischen aus myeloiden Suppressorzellen, tumorassoziierten Makrophagen und Neutrophilen sowie deren Interaktionen mit erschöpften T-Zellen und entzündlichen Signalwegen wie IL-6/JAK/STAT.

Indem wir diese gewebebasierten Immuntypen mit zirkulierenden Zytokinen, zellfreier DNA, der Zusammensetzung der Blutzellen und T-Zell-Rezeptorrepertoires verknüpfen, wollen wir nicht-invasive Biomarker für die Patientenauswahl und die Vorhersage des Therapieansprechens identifizieren. Mögliche Resistenzmechanismen und therapeutische Kombinationen werden in zellulären Systemen und patientenabgeleiteten Tumorexplantaten funktionell untersucht, welche das ursprüngliche Immunmikromilieu erhalten. Unser Ziel ist es, therapeutisch beeinflussbare Resistenzmechanismen zu definieren und in biomarkergestützte Behandlungsstrategien zu überführen.

Zusammenspiel von Mutationen und Antigenrezeptoren bei der Lymphomentstehung (Projektleitung: Dr. Christoph Schultheiss)

In diesem Projekt untersuchen wir, wie einzelne Mutationen die Selektion von Lymphozyten verändern und zu den frühesten Stadien der Lymphomentstehung beitragen. Wir erforschen Patientinnen und Patienten mit angeborenen Immundefekten (Inborn Errors of Immunity, IEI), die Keimbahnmutationen in Signalgenen tragen, welche auch bei Lymphomen wiederholt verändert sind. Diese genetisch definierten Erkrankungen ermöglichen es uns beispielsweise zu untersuchen, wie Mutationen in NF-κB-Signalwegen, der Apoptose und den Antigenrezeptor-Signalwegen mit chronischen Entzündungen zusammenwirken. Dadurch können Lymphozytenpopulationen überleben und expandieren, die normalerweise negativ selektiert würden.

Mithilfe von Immunrepertoire-Sequenzierung, Einzelzell-Multiomik und funktionellen Perturbationsmodellen untersuchen wir, warum bestimmte stereotype B- und T-Zell-Rezeptoren, darunter die IGHV4-34- und TRBV20-1-Familien, bei Immunerkrankungen und lymphatischen Malignomen wiederholt selektiert werden. Unser Ziel ist es, rezeptorspezifische Signalzustände zu definieren, die Lymphozyten für klonale Expansion und maligne Transformation prädisponieren. Dadurch wollen wir frühe Biomarker und therapeutisch nutzbare Signalwegabhängigkeiten für eine präzisere Diagnostik und Behandlung identifizieren.